Hoạt động giảm đau và hạ sốt của axit 4-hydroxyisophthalic

Axit 4-HYDROXYISOPHTHALIOlà sản phẩm phụ của quá trình sản xuất axit salicylic bằng phản ứng Kolbe-Schmitt và được phát hiện là thành phần chính của' bụi nâu' cặn từ quá trình thăng hoa để tinh chế axit salicylic1 • Phân tích một mẫu điển hình của' bụi nâu' cho thấy nó chứa 10% salicylic, 82% 4-hydroxyisophthalic và 3% axit 2-hydroxyisophthalic, cùng với một số chất vô cơ.

Do đó, từ nguồn này có khả năng có một lượng đáng kể axit 4-hydroxyisophthalic, hóa học của axit này đang được nghiên cứu như một phần của chương trình nghiên cứu về phản ứng Kolbe-Schmitt tại Phòng thí nghiệm Nghiên cứu Hóa học •. Từ việc xem xét sự tương tự về cấu trúc của nó với axit salicylic, tại Phòng thí nghiệm Nghiên cứu Hóa học, người ta đã gợi ý rằng axit 4-hydroxyisophthalic cũng có thể có các đặc tính dược lý tương tự. Theo đó, vào tháng 2 năm 1954, một cuộc điều tra dược lý đã được bắt đầu tại Ware và, vì kết quả thuận lợi, các nghiên cứu sinh hóa cũng đã được thực hiện.

Trong các thí nghiệm ban đầu, các loại thuốc được sử dụng theo đường trong phúc mạc, aspirin và các dẫn xuất của axit phthalic được lơ lửng trong 5% cây keo. Trong các thử nghiệm giảm đau, một dạng đơn giản của máy đo giảm đau của Green, Young và Godfrey3 đã được sử dụng, đo lường phản ứng về áp lực, tác dụng lên đầu đuôi, cần thiết để phát ra tiếng rít từ chuột non. Phương pháp này cho thấy axit 4-hydroxyisophthalic chắc chắn có đặc tính giảm đau, liều lượng hiệu quả trung bình của nó là 303 (giới hạn 261-353) mgm. mỗi kgm. Trong các thử nghiệm so sánh, nó cho thấy 4 · 1 (giới hạn 3 · 2-5 · 5) phần trăm hoạt động của codeine. Liều gây chết trung bình (LD50) đối với chuột non là 1,071 (giới hạn 968-1,185) mgm. mỗi kgm., và liều lượng là 600 mgm. mỗi kgm. đã được dung nạp bởi tất cả tám mươi bảy con chuột đã nhận được nó. So sánh LD50 của axit 4-hydroxyisophthalic với các số liệu được công bố tương ứng cho codeine4 chỉ ra rằng nó sở hữu khoảng 10% độc tính của codeine. So với axit 4-hydroxyisophthalic, aspirin vừa độc hơn vừa kém hiệu quả hơn. LD50 là 541 (giới hạn 485-603) mgm. mỗi kgm., và liều 300 mgm. mỗi kgm., được tất cả chuột dung nạp, không cho thấy bất kỳ tác dụng giảm đau nào, mặc dù liều lượng cao hơn dường như có tác dụng. Trong các thử nghiệm so sánh về hoạt tính hạ sốt ở thỏ, người ta thấy rằng axit 4-hydroxyisophthalic có hiệu quả tương đương với aspirin trong việc chống lại các cơn sốt do chế phẩm pyrogen từ Proteus vulgaris.

Vì axit 4-hydroxyisophthalic được hứa hẹn có giá trị lâm sàng tương tự như, nhưng lớn hơn aspirin, một thử nghiệm độc tính mãn tính đã được thực hiện bằng cách sử dụng thuốc ở mức 0 · 5 và 1 · 0% trong chế độ ăn uống cho chuột khoảng thời gian mười bốn tuần. Trong thí nghiệm này, nó thể hiện độc tính rất thấp, cùng thứ tự với aspirin, được dùng để tham khảo. Các thử nghiệm giảm đau cũng được thực hiện với axit 2-hydroxyisophthalic, phthalic, terephthalic và isophthalic. Axit 2-hydroxy là tương đương với 4-hydroxy, trong khi các axit không thế có hoạt tính nhẹ.

Điều tra sơ bộ về sự bài tiết axit 4-hydroxyisophthalic của chuột cho thấy rằng trong vòng 24 giờ. khoảng 40% của 10 mgm. liều đưa qua ống dạ dày được bài tiết dưới dạng không đổi qua nước tiểu và khoảng 25% ở dạng tự do. Phương pháp ước tính dựa trên màu đỏ tím được tạo thành khi cho phép axit phản ứng với nitrat sắt. Quá trình thủy phân bằng axit không làm tăng lượng axit 4-hydroxyisophthalic tự do, cho thấy sự vắng mặt của một số dạng liên hợp từ nước tiểu, trong khi không có các chất chuyển hóa có thể có khác, chẳng hạn như axit salicylic, p-hydroxybenzoic và gentisic, đã được chứng minh bằng giấy điện di. Các thử nghiệm lâm sàng để điều tra các ứng dụng điều trị có thể có của những phát hiện này đang được tiến hành.